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激光粒度儀測試多潘立酮原料藥粒度方法學研究

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激光粒度儀測試多潘立酮原料藥粒度方法學研究

發布日期:2018-10-12 00:00 來源:http://www.etshua.com 點擊:

  目的:建立激光衍射法測定多潘立酮原料藥粒度的方法學。方法:采用丹東AG集团 Bettersize 2600激光粒度分析儀,配置全自動幹法 & 濕法分散係統,對多潘立酮原料藥幹法和濕法兩種分析方式進行了係統研究;幹法通過測試不同分散壓力下藥物顆粒的粒徑,濕法則通過攪拌或者超聲對結果的影響,係統考察分散能量對粒度測量結果的影響。結論:通過比對,最終確認濕法分析結果測試精更高,數據相關性也更加合理。


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[關鍵詞] 激光衍射法;粒度檢測;多潘立酮原料藥

0.前言

  多潘立酮 ( Domperidone ) 作為第二代胃動力藥的代表,是一種合成的苯並咪睉類衍生物,主要作用於血腦屏障外的化學受體觸發區,通過阻斷外周多巴胺受體,從而增強胃及十二指腸的運動,增加下食管括約肌的壓力,是一種具有抗嘔吐作用的多巴胺受體阻斷劑,臨床廣泛用於胃腸脹滿、食管返流、以及放化療病人惡心嘔吐的治療。由於該藥物顆粒溶解性對體內吸收影響較大 , 因此必須考察其粒度對產品質量的影響 , 如果不同批次間粒度有差異 , 可能導致溶出的不一致 , 進而可能造成體內吸收的不一致 , 對藥效及安全性都有直接的影響。


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  雖然中國藥典和美國藥典對於激光衍射法測試原輔料粒度有明確的法律法規,比如儀器的架構原理、幹濕法測試的具體方式、測試過程中的影響因素等,但對於一款原輔料,到底選擇幹法測試還是濕法測試?如何評估幹濕法測試的結果?卻沒有給出相應的說明。本文依照美國藥典及激光粒度儀國際標準 ISO13320,對多潘立酮原料藥進行了係統的研究。

1. 實驗

1.1 儀器

  Bettersize 2600 激光粒度儀,丹東AG集团儀器有限公司;MS303S 電子天平,梅特勒托利多;SC 超聲波清洗儀,上海聲彥超聲波儀器有限公司。

1.2 原料及試劑

  兩個多潘立酮原料藥,其中 1 號為微粉化前樣品(批次為 0068116-17),2 號為微粉化後樣品;吐溫 80 為分析純,水為純化水。

2. 結果與討論

2.1 幹法測定

2.1.1 幹法測試方法學摸索

  幹法測試主要是通過壓縮空氣輸送顆粒,利用顆粒和顆粒的碰撞、顆粒和管壁的碰撞以及氣流剪切三種方式對粉體顆粒進行分散。由於藥物本身是有機小分子顆粒,在較大的剪切壓力以及碰撞下,有可能造成藥物顆粒的“破碎”,為了保證將大的團聚顆粒分散開,同時又不將原始顆粒“打碎”,藥典一般都要求,需要對不同的分散能量對於測試結果的影響進行考察(美國藥典 USP429):


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  在幹法測試中,AG集团采用的方式就是在不同的分散壓力下,考察壓力對粒度結果的影響。AG集团測試的壓力從 0.05Mpa 到 0.4Mpa 之間,每隔 0.05Mpa 測試一組數據,其中橫坐標是所加壓力,縱坐標是顆粒粒徑大小,其中藍色、橙色以及灰色曲線分別代表 D10、D50 和 D90 數據:



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  較為理想的壓力滴定曲線,一般隨著壓力增大,顆粒粒徑逐漸變小,逐漸達到一個穩定平穩期,如果壓力進一步增大,可能曲線會進一步向下。這一般對應著隨著壓力增大,大的團聚體顆粒逐漸分散,達到單分散顆粒,如果壓力進一步增大,可能會把藥物顆粒“打碎”。但藥物有時候複雜就在這個地方,團聚體分散和單顆粒破碎並沒有嚴格的界限,因此需要進一步診斷。通過上述壓力滴定曲線,樣品 0068116-17 粉碎出現了明顯的“穩定平台”區域,即 0.2Mpa 至 0.35Mpa 結果處於穩定期。然而 068116-17 未粉碎樣品則隨著壓力增大,並沒有看到理想狀態中的平台期,樣品粒徑一直持續降低,這一般是顆粒發生破碎的信號。為了進一步診斷,AG集团給出了該樣品的圖像結果(圖 3)。從該圖像可以看出,該樣品為不規則晶體顆粒,半透明狀,從樣品本身狀態判斷,樣品比較容易破碎,幹法壓力一旦加大,顆粒破碎風險較高。


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圖3.未粉碎樣品的圖像數據

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圖4.未粉碎樣品在不同壓力下的粒徑分布曲線


  為了進一步確定合適的幹法分散壓力,AG集团給出了未粉碎樣品在不同分散壓力下的粒度分布結果(圖 4)。紅色、綠色、深藍以及淺藍分別代表0.1、0.2、0.3以及0.4Mpa下壓力的粒度分布曲線,可以看到隨著分散壓力的增大,樣品最大粒徑由 150 微米到 100 微米左右,再到最後二三十微米大小。進一步結合圖像數據,可以看到,樣品中還是有不少大的顆粒,粒徑在 100 微米左右,而且從圖像上看應該是單個大顆粒,並不是團聚狀態(圖 5和 6)。因此當壓力加到 0.3 或者 0.4Mpa 時,其最大顆粒隻有二三十微米,顯然這個結果不太合理,因此判斷顆粒被打碎了。結合前麵微粉化後樣品的壓力滴定曲線平台,同時考慮到樣品本身易碎性,結合圖像最終選擇小的壓力進行測試,壓力選擇 0.2Mpa。


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2.1.2 幹法測試精密度考察

  基於上述條件,在 0.2Mpa 下對樣品粒度進行了精密度考察,圖 7 和 8 分別為未粉碎顆粒和粉碎顆粒的粒度分布和精度數據。可以看出,兩個樣品的精密度都還是不錯,D50 數據波動均小於 2.1%,D10/90 數據波動相對標準偏差也都在 3.5% 以下,遠遠高於美國藥典和中國藥典相關要求,說明幹法測試精度還是比較可靠。



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2.2 濕法測定

2.1.1 濕法測試方法學摸索

  由於多潘立酮不溶於水,因此采用表麵活性劑潤濕,然後在水中攪拌超聲分散的方式進行測試。由於該顆粒易碎,因此樣品分散能量要低,同時為了考察分散能量對樣品顆粒的影響,AG集团對攪拌和超聲兩種方式進行了考察(圖9 和 10)。


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  可以看出,單純攪拌的方式顆粒粒徑結果不穩定,但采用低強度超聲分散後的效果大大改善,同時超聲對粒度分布影響很小,主要影響大顆粒拖尾部分的結果,結合濕法分散的特點,可以判斷藥物顆粒還是有一定粘附,直接攪拌分散穩定性還是不夠,低強度超聲後樣品重複性大幅度提升,因此後續濕法測試均采用低強度超聲的方式。


2.2.2 濕法測試精密度考察

  基於上述條件,AG集团在低能量超聲的條件下對樣品粒度進行了精密度考察,圖 11 和 12分別為未粉碎顆粒和粉碎顆粒的濕法粒度分布和精度數據。可以看出,相對於幹法分散,濕法測試的結果精密大幅度提升,其 D50/90 的測試相對標注偏差隻有 0.7% 以下,D10 也都在2.6% 以下,說明濕法測試結果可靠性更高。


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2.3 幹濕法測試結果比對

  首先從測試精密度上來說,濕法測試明顯要好於幹法,這主要是由於幹法測試樣品顆粒一次性過樣品池,而濕法是循環反複通過測試區域,采樣頻率更高。其次從數據相對合理性來說,圖 13 和 14 分別是幹濕法條件下粉碎前後粒度分布比對。濕法條件下,相對於未粉碎樣品,粉碎後粒度分布峰整體向小顆粒方向移動,表現在D10/50/90整體變小,隻是幅度不同。但在幹法條件下,粉碎前後大顆粒上有較大變化,但小顆粒幾乎沒有變化。

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3. 結論

  從整體來看,多潘立酮原料藥幹濕法都可以獲得較高的測試精密度,但由於其屬於易碎的顆粒,因此在測試時這一點必須考量,尤其是幹法測試,需要足夠的數據支持;相比較幹法結果,濕法結果的重複性和精密度明顯要高一個量級,同時數據的相關性和合理性更好,對多潘立酮原料藥,濕法分散是一個相對合理的方案。

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相關標簽:圖像顆粒分析儀

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